¿Qué es el síndrome de Angelman? Aspectos relevantes de esta enfermedad, desde la neurología clínica: etiología, clínica, diagnóstico y manejo terapéutico de la enfermedad.
Es un trastorno neurogenético, con características que incluyen:
- ausencia o escasez de lenguaje
- ataxia
- discapacidad intelectual grave
- personalidad alegre
- retraso en el desarrollo
- movimientos estereotipados
Síndrome de Angelman: Etiología
El síndrome de Angelman se produce por una alteración del gen UBE3A, que codifica una proteína con actividad ubiquitina ligasa E3A, implicada en la regulación de la expresión de otros genes. Este gen se encuentra en la región 15q11-q13 del cromosoma 15, que es una zona sometida a impronta genómica, es decir, que tiene una expresión diferencial según el origen parental.
En el cerebro, solo se expresa la copia materna del gen UBE3A, mientras que la copia paterna está metilada e inactiva. Por tanto, cualquier alteración que afecte a la copia materna del gen UBE3A puede causar este síndrome.
Síndrome de Angelman y alteraciones genéticas
A continuación, explicamos las alteraciones genéticas que puede provocar esta enfermedad.
Deleción materna (región 15q11-q13)
- Se trata del mecanismo más frecuente, en torno al 70% de los casos. Consiste en la pérdida de un segmento del cromosoma 15 (materno), que incluye el gen UBE3A y otros adyacentes. También puede heredarse de una madre que sea portadora asintomática.
Disomía paterna uniparental
- Menos frecuente, representa el 2% aprox de casos. Se da con la presencia de 2 copias del cromosoma 15 del padre sin necesitar copia del cromosoma 15 de la madre. Entonces no hay expresión del gen UBE3A en el cerebro, ya que ambas copias están metiladas y se encuentran inactivas.
Defecto de impronta
- Es un mecanismo intermedio en cuanto a frecuencia, representando (aproximadamente) el 5% de los casos. Consiste en una alteración de tipo epigenética, que impide la adecuada expresión del gen UBE3A por parte materno en el cerebro. En este caso hay una metilación anormal del gen UBE3A, de la copia materna, comportándose como si fuese paterna.
Mutación puntual, pequeña inserción o deleción del gen UBE3A
- Nos encontramos con el mecanismo más variable, ya que su frecuencia está entre un 10% y un 20% de los casos aproximadamente y consiste en un cambio en la secuencia del ADN, del gen UBE3A materno, que altera su funcionalidad. Esta mutación puede ser de novo o heredada, en casos de madres portadoras no sintomáticas.
Signos clínicos
El síndrome de Angelman no suele presentar anomalías al nacimiento ni durante los primeros meses de vida. Los primeros signos clínicos suelen aparecer entre los 6 y los 12 meses de edad, cuando se evidencia un retraso en el desarrollo psicomotor, especialmente en las áreas motora y lingüística.
Entre los 12 y los 18 meses de edad se produce una regresión rápida del desarrollo, con la pérdida de las habilidades previamente adquiridas y la aparición de los síntomas característicos del síndrome. Estos síntomas son los siguientes²:
Discapacidad intelectual grave
Se manifiesta por una ausencia o escasez de lenguaje, una limitada comprensión verbal y no verbal, una escasa receptividad comunicativa y una baja capacidad de aprendizaje. Los pacientes suelen tener un coeficiente intelectual inferior a 35.
Ataxia y movimientos estereotipados de las manos
Se manifiesta por una dificultad para caminar, moverse y equilibrarse, con movimientos rígidos o espasmódicos. Los pacientes suelen desarrollar movimientos repetitivos y sin propósito con las manos, que pueden ser de varios tipos, como retorcer, apretar, frotar, aplaudir o golpear.
Personalidad alegre y risueña
Se manifiesta por una sonrisa y una risa frecuentes, con una personalidad feliz y excitada. Los pacientes suelen mostrar un interés por el contacto social y físico, aunque también pueden tener episodios de irritabilidad, llanto o ansiedad.
Convulsiones
Se manifiestan por crisis epilépticas de diversos tipos, que suelen comenzar entre los 2 y los 3 años de edad. Las convulsiones pueden estar relacionadas con cambios en el electroencefalograma, que muestra un patrón característico de ondas lentas de gran amplitud y puntas bifásicas.
Microcefalia
Se manifiesta por un tamaño de la cabeza menor al normal, que suele ser evidente a partir del primer año de vida. La microcefalia se debe a una falta de crecimiento del cerebro después del nacimiento.
Otras características clínicas
Se pueden manifestar otras características clínicas, como movimientos oculares anormales (mirada fija, parpadeo, estrabismo o cierre alternante de los ojos), problemas respiratorios (apnea, hiperventilación o sialorrea), problemas de sueño (insomnio o somnolencia diurna), problemas ortopédicos (escoliosis o contracturas articulares), problemas cardíacos (arritmias o muerte súbita) y rasgos físicos menores (cabello, piel y ojos claros, lengua protruida o hipopigmentación cutánea).
Síndrome de Angelman: diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de Angelman se basa en la combinación de los criterios clínicos y el análisis molecular. Los criterios clínicos se establecieron en 1995 por la Organización Mundial de la Salud y se revisaron en 2005 por el Consorcio Científico Internacional para el Síndrome de Angelman. Estos criterios incluyen los siguientes:
Criterios mayores
Retraso en el desarrollo con discapacidad intelectual grave; ausencia o escasez de lenguaje; ataxia o movimientos estereotipados de las manos; personalidad alegre y risueña con sonrisa y risa frecuentes.
Criterios menores
Microcefalia; convulsiones; movimientos oculares anormales; problemas respiratorios; problemas de sueño; rasgos físicos menores.
El diagnóstico clínico se considera definitivo si se cumplen tres criterios mayores (incluyendo al menos dos de los tres primeros) y al menos uno menor. El diagnóstico clínico se considera posible si se cumplen dos criterios mayores (incluyendo al menos uno de los dos primeros) y al menos dos menores.
El análisis molecular consiste en la realización de pruebas genéticas que permiten identificar la alteración del gen UBE3A responsable del síndrome. Estas pruebas incluyen las siguientes:
– Análisis de metilación: es la prueba inicial que permite detectar el 80% de los casos de síndrome de Angelman. Consiste en medir el grado de metilación del ADN en la región 15q11-q13 del cromosoma 15. Un resultado anormal indica que hay una alteración en la copia materna del gen UBE3A.
– Análisis citogenético: es la prueba complementaria que permite detectar el 70% de los casos con resultado anormal en el análisis de metilación.
